Sociedade Brasileira de Nutrição Funcional – Boletim Mensal 1/2012
A restrição do glúten da dieta deve ser acompanhada da avaliação diagnóstica de sinais e sintomas de doença celíaca, associada à avaliação sorológica dos anticorpos antitransglutaminase IgA e antiendomísio IgA, assim como antitransglutaminase IgG, quando o paciente apresentar deficiência de IgA. Caso os testes sorológicos sejam positivos, confirma-se o diagnóstico de doença celíaca, cujo grau de lesão intestinal pode ser avaliado por biópsia intestinal, apesar de estudos atuais excluírem essa necessidade. Porém, caso esses testes sorológicos sejam negativos, e/ou possivelmente positivos para antigliadina IgA e IgG, o paciente com histórico e com sinais e sintomas suspeitos deve ser submetido a uma dieta isenta de glúten pelo período de 30-45 dias e submetido à reintrodução do mesmo após esse período. Cabe destacar que é fundamental a anamnese detalhada, com registro de sinais e sintomas ANTES da eliminação, APÓS a eliminação e APÓS a reintrodução do glúten. Sendo verificada a melhora clínica do indivíduo, há então o diagnóstico de “hipersensibilidade ao glúten” no momento atual, e o mesmo deve ser mantido na dieta isenta de glúten por período indeterminado, ressaltando-se ao mesmo que, caso em qualquer momento no futuro venha ele a consumir glúten (regularmente), deverá se submeter aos testes para detecção da doença celíaca novamente.
Conforme descrito na resolução do Conselho Federal de Nutricionistas (resolução CFN nº308/2005), o nutricionista é o profissional responsável pelo diagnóstico nutricional (identificação e determinação do estado nutricional do paciente) definido com base em dados clínicos, bioquímicos, antropométricos e dietéticos.
O glúten é a proteína estrutural dos grãos de trigo, cevada e centeio, que foi introduzido na nossa alimentação, possivelmente, há 10 mil anos, com o advento da agricultura. A fração proteica do glúten solúvel em etanol, denominada de prolamina, constitui a fração tóxica, sendo diferente em cada tipo de cereal: gliadina no trigo, secalina no centeio, hordeína na cevada e avenina na aveia. Essas frações são tóxicas ao intestino devido às grandes quantidades de glutamina e prolina presentes nesses cereais.
Sugere-se que a exposição excessiva a esses tipos de cereais possa estar relacionada a diversas doenças, sendo as mais conhecidas aquelas mediadas pelo sistema imune adaptativo, como a doença celíaca, onde a reação ao glúten é mediada pela ativação dos linfócitos T na mucosa gastrointestinal. A doença celíaca é definida como uma enteropatia ocasionada por sensibilidade ao glúten, cuja manifestação clínica ocorre no intestino devido a liberação de substâncias pró-inflamatórias, ocasionando diversos sinais e sintomas que podem provocar desde inflamação até atrofia total das vilosidades intestinais. Parece que o diagnóstico é dependente de uma biópsia intestinal positiva e de alterações sorológicas, como níveis aumentados de anticorpos antiendomísio e/ou antitransglutaminase, que podem reduzir ou desaparecer em alguns pacientes submetidos a uma dieta sem glúten.
Atualmente, já se reconhece a manifestação de desordens ocasionadas por sensibilidade ao glúten, onde as lesões da mucosa intestinal não são decorrentes de reações alérgicas. Esses pacientes apresentam sinais e sintomas variados que, quando submetidos a uma dieta sem glúten, melhoram significativamente.
Dessa forma, o objetivo desse artigo é apresentar as diferenças bioquímicas na fisiopatologia da doença celíaca e sensibilidade ao glúten, bem como esclarecer os critérios diagnósticos e orientações nutricionais de cada uma delas.
SENSIBILIDADE AO GLÚTEN
A sensibilidade ao glúten pode ser definida pela presença de alterações morfológicas, funcionais e imunológicas, que respondem com a exclusão do glúten e que não apresenta as características patológicas e laboratoriais que definem a doença celíaca. Essa definição inclui uma variedade de desordens que podem apresentar diferentes mecanismos moleculares, mas que possuem em comum a remissão dos sintomas em resposta a uma dieta isenta de glúten, na ausência de anticorpos antitransglutaminase e enteropatia histológica1-4. Assim, alguns indivíduos podem apresentar alguns sintomas desagradáveis quando consomem produtos com glúten, os quais desaparecem com o consumo de uma dieta sem glúten.
Pacientes sensíveis ao glúten não toleram seu consumo e desenvolvem reações adversas, que diferentemente da doença celíaca, não levam a danos histológicos da mucosa intestinal. Enquanto que os sintomas gastrointestinais se assemelham com os da doença celíaca, o quadro clínico é geralmente menos grave e não está associado com os anticorpos antitransglutaminase. Alguns pacientes com hipersensibilidade ao glúten podem tolerar até mais que 5 gramas de glúten por dia e permanecer sem sintomas com sorologia negativa5,6.
Aproximadamente 50% dos pacientes com hipersensibilidade ao glúten possuem positividade para HLA (antígenos humanos para leucócitos) DQ2 e/ou DQ8. Contudo, a prevalência de doença celíaca é ao redor de 1%7,8, enquanto que a hipersensilidade ao glúten afeta de 6 a 10% da população em geral8.
Tipicamente, o diagnóstico é realizado pela exclusão do glúten, por meio da dieta de eliminação (por aproximadamente 30 a 45 dias), seguida pela reintrodução do glúten para a avaliação de melhora e/ou redução dos sintomas9.
A doença celíaca e a sensibilidade ao glúten são entidades clínicas distintas, causadas por diversas respostas na mucosa intestinal em resposta ao glúten. A doença celíaca é resultado de uma complexa, e ainda indeterminada, interação do aumento da permeabilidade intestinal, dano histológico da mucosa, fatores ambientais associados ao glúten e predisposição genética. As lesões típicas do intestino na doença celíaca são mediadas por efetores do sistema imune inato e adaptativo. Por outro lado, a sensibilidade ao glúten está associada com uma prevalência na ativação do sistema imune inato, que caracteriza um processo inflamatório da mucosa intestinal. Apesar dos mecanismos responsáveis pela perda da função da barreira intestinal na doença celíaca já estarem, em parte, bem descritos, os fatores responsáveis pela
perda da tolerância ao glúten e o desenvolvimento da autoimunidade nessa condição ainda não estão totalmente elucidados. Assim, a sensibilidade ao glúten é uma condição associada com uma prevalente ativação do sistema imune inato pelo glúten, na ausência de alterações significativas na histologia da mucosa intestinal9. Apesar do estudo de Sapone e colaboradores9 ter mostrado esta associação, vale ressaltar que a imunidade inata e a imunidade adquirida não são independentes uma da outra. Cada sistema atua em relação ao outro e o influencia, seja diretamente ou através da indução de citocinas.
Raramente um estímulo desencadeia uma resposta isolada. Ao contrário, ocorrem várias respostas, algumas das quais podem atuar em conjunto ou, ocasionalmente, podem conflitar entre si. Sendo assim, nas duas situações pode ocorrer a ativação do sistema imune inato e adaptativo.
Os estudos demonstram que a gliadina encontrada no glúten pode aumentar a permeabilidade intestinal e contribuir para o desenvolvimento de doenças autoimunes10,11, sendo um importante marcador de inflamação da mucosa intestinal, tanto na doença celíaca quanto na hipersensibilidade ao glúten12. Isso ocorre porque a gliadina se liga aos receptores de quimiocinas dos enterócitos (CXCR-3), estimulando a liberação de zonulina, que se liga aos seus receptores no epitélio intestinal, causando uma ruptura das junções tight. Por meio desse mecanismo ocorre uma alteração da permeabilidade intestinal, levando ao aumento da passagem de antígenos pela lâmina própria, onde serão reconhecidos e processados pelas células apresentadoras de antígenos às células T. A partir daí, a cascata de eventos imunes eventualmente
pode levar às doenças autoimunes11.
Há mais de 80 condições autoimunes cuja relação com o glúten pode existir. Porém, as doenças autoimunes que comprovadamente apresentam relação com a sensibilidade ao glúten são:
1) Diabetes mellitus tipo 1: o estudo de Frisk e colaboradores13 sugere que o glúten pode ser um agente causador do diabetes tipo 1, já que o mesmo pode levar à ruptura da barreira intestinal, permitindo que grandes moléculas de proteínas e vírus sejam o gatilho para a doença. Os linfócitos T ativados por essas moléculas infiltram as ilhotas pancreáticas e destroem as células β, produtoras de insulina14. O anticorpo antigliadina está diretamente relacionado com o desenvolvimento do diabetes15. Estudos demonstraram que uma dieta isenta de glúten pode ser benéfica para pacientes com diabetes mellitus tipo 116,17.
2) Artrite reumatoide: estudo recente demonstrou que de 85 pacientes com artrite reumatoide, 29 apresentaram antigliadina IgA positiva e 16 apresentaram antigliadina IgG positiva18. Quando submetidos a uma dieta sem glúten, esses pacientes melhoraram os sintomas gerais19, reduziram os níveis de LDL-oxidada, ao mesmo tempo em que aumentaram os níveis de anticorpos arterorotetores20.
3) Psoríase: estudos demonstram uma importante relação entre a psoríase e a sensibilidade ao glúten21 e parece que marcadores de doença celíaca latente podem estar presentes nesses pacientes22. Estudo recente publicado por Nagui e colaboradores23 demonstrou significativa prevalência de anticorpo antigliadina (34,1%), antitransglutaminase (34,1%) e antiendomísio (14,6%) em pacientes com psoríase, sugerindo uma importante relação entre a doença e as enteropatias associadas à sensibilidade ao glúten, especialmente a doença celíaca. Quando expostos a uma dieta sem glúten, esses pacientes apresentaram significativa melhora dos sinais e sintomas24.
A sensibilidade ao glúten também está associada com diversos tipos de desordens neurológicas25, como depressão, ataxia cerebelar, hipotonia, distúrbios de aprendizado e enxaquecas26. Ruuskanen e colaboradores27 demonstraram uma associação entre a sensibilidade ao glúten e depressão em adultos idosos. Além disso, indivíduos com transtorno bipolar têm níveis aumentados de anticorpos IgG antigliadina. No entanto, o aumento de anticorpos não está acompanhado por uma elevação no nível de anticorpos IgA para gliadina ou a doença celíaca associada28.
Indivíduos com esclerose múltipla também apresentam sensibilidade ao glúten, uma vez que estudos demonstram aumento dos anticorpos antigliadina IgA e/ou IgG nesses pacientes29,30. Além da sensibilidade ao glúten, a doença celíaca também está relacionada com a esclerose múltipla31.
Pacientes com esquizofrenia e psicose possuem níveis aumentados de anticorpos antigliadina32. Samarroo e colaboradores33 demonstraram que a resposta imunológica desencadeada pela gliadina em pacientes com esquizofrenia é diferente daquela gerada na doença celíaca, sendo independente da ação da enzima transglutaminase e da predisposição genética avaliada por HLA-DQ2 e DQ8. Kalaydjian e colaboradores34 demonstraram que uma dieta isenta de glúten reduz dramaticamente os sintomas característicos de pacientes esquizofrênicos.
Assim, os estudos recomendam uma dieta sem glúten em indivíduos com hipersensibilidade com ou sem enteropatia4,35. Em alguns casos, a hipersensibilidade ao glúten pode apresentar enteropatia leve ou moderada, observada pelo aumento da permeabilidade intestinal, síndrome do intestino irritável, desconforto abdominal, desordens pancreáticas, dor e diarreia. Também pode se apresentar por meio de uma variedade de sintomas extraintestinais, como alguns tipos de doenças autoimunes, linfomas, déficit de atenção e neuropatia, autismo e esquizofrenia, infertilidade, desordens musculares, bem como osteopenia e osteoporose35-37.
Além da doença celíaca, pacientes com dermatite herpetiforme, síndrome do intestino irritável, desordens neurológicas, artrite reumatoide, diabetes mellitus e enteropatia associada ao HIV se beneficiam com uma dieta isenta de glúten35. O quadro 1 demonstra a sensibilidade do anticorpo antitransglutaminase IgA e a força de evidência para a dieta isenta de glúten, em condições não associadas com a doença celíaca.
Quadro 1: Sensibilidade do anticorpo antitransglutaminase IgA e a força de evidência para a dieta isenta
de glúten, em condições não associadas com a doença celíaca.
| Condição médica | Sensibilidade ao anti TGA IgA (%) | Força de evidência do benefício da dieta isenta de glúten |
| Dermatite Herpetiforme | 79% 56 | Forte: pesquisas clínicas |
| Desordens neurológicas Ataxias Esclerose Múltipla |
38% 570% 58 | Forte: pesquisas clínicasFraca: pesquisas clínicas |
| Síndrome Intestino Irritável | 0%59 | Fraca: pesquisas básicas |
| Artrite Reumatoide | 0%60 | Fraca: pesquisas clínicas |
| Diabetes Mellitus | 8,6% 61 | Forte: pesquisas clínicas |
| Enteropatia associada HIV | Não disponível | Forte: pesquisas clínicas |
| Autismo | Não disponível | Fraca: pesquisas clínicas |
Fonte: Adaptado de EL-CHAMMAS & DANNER, 201135.
Kaukinen e colaboradores38 demonstraram que, dos 94 pacientes com sintomas gastrointestinais, 63% foram afetados por alimentos que continham glúten e não eram classificados com doença celíaca ou alergia imediata ao trigo.
Estudo recente demonstrou que a hipersensibilidade ao glúten pode estar envolvida com as desordens funcionais do intestino, independentemente do diagnóstico de doença celíaca. Trinta e quatro pacientes, não diagnosticados com doença celíaca, porém com sintomas da síndrome do intestino irritável, foram submetidos a seis semanas de dieta com glúten (19 pacientes) ou sem glúten (15 pacientes). Aqueles que foram expostos à dieta com glúten apresentaram, na primeira semana, uma piora significativa em todos os sintomas: dor, flatulência, menor satisfação com a consistência das fezes e cansaço. A exclusão do glúten da dieta melhorou todos esses sintomas39.
Dessa forma, pacientes com hipersensibilidade ao glúten apresentam sintomas gastrointestinais
(desconforto abdominal ou dor, distensão abdominal e flatulência, diarreia), valores normais de antitransglutaminase IgA e antiendomísio IgA, porém podem apresentar valores positivos para antigliadina IgA e IgG, ausência de atrofia das vilosidades intestinais e valores normais de IgE para alergia imediata ao glúten ou trigo40. Importante salientar que nesses pacientes não ocorre a interação entre a imunoglobulina E (IgE) e as sequências de peptídeos do glúten que geram a liberação da histamina dos basófilos e mastócitos, a qual está relacionada com alergia imediata ao consumo de trigo ou glúten.
Apesar da sensibilidade ao glúten poder ser manifestada por reações alérgicas imediatas (mediadas por IgE), a maioria dos pacientes não apresenta sintomas imediatos com o consumo do glúten ou trigo, sugerindo que essas reações são mediadas por anticorpos IgG (manifestações tardias do consumo do alimento). A avaliação desses anticorpos pode ser efetiva para a orientação da dieta de eliminação do glúten. Os testes que avaliam a sensibilidade alimentar por IgG podem avaliar IgG total (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) ou somente IgG4. Pacientes que apresentam IgG positivo para determinados alimentos são orientados a restringir ou reduzir o consumo desse alimento até a melhora dos sintomas. No entanto, os
testes para IgG não são padronizados, não possuem valores de referência específicos e pontos de corte definidos. Por essa razão, a realização do teste deve acompanhar a avaliação clínica do paciente para a adoção ou não da dieta de eliminação do alimento41.
Atkinson e colaboradores42 realizaram um estudo duplo cego, placebo, controlado e randomizado com 150 pacientes com Síndrome do Intestino Irritável (SII), que consumiram durante três meses uma dieta isenta de todos os alimentos cujos pacientes apresentaram anticorpos IgG. Os resultados demonstraram uma redução de 10% de todos os sintomas relacionados com a SII.
Diversos outros estudos também identificaram melhora dos sintomas quando os indivíduos foram submetidos à dieta de eliminação dos alimentos, os quais apresentavam anticorpo IgG positivo43-45.
Parece evidente que a sensibilidade ao glúten existe indistintamente da doença celíaca, apesar da falta de critérios diagnósticos definitivos. Assim, na ausência de um ou mais marcadores específicos, uma vez que a doença celíaca foi excluída, o melhor teste disponível para o diagnóstico da sensibilidade ao glúten é o “padrão ouro” do teste de sensibilidade alimentar: eliminação do glúten por 30 a 45 dias. Se com a dieta isenta de glúten ocorrer a remissão dos sintomas e estes reapareceram na reintrodução do glúten, pode-se sugerir o diagnóstico de sensibilidade40.
DOENÇA CELÍACA
A doença celíaca é uma enteropatia autoimune, caracterizada por marcadores sorológicos específicos, como os anticorpos antigliadina, antiendomísio e antitransglutaminase, que ocorre em indivíduos geneticamente suscetíveis, ou seja, que possuem os antígenos humanos para leucócitos (HLA) da classe II – HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Assim, nos indivíduos com predisposição genética, a presença do glúten na mucosa intestinal é responsável pela ativação dos linfócitos T, que por sua vez determinam a liberação de citocinas, como interleucinas, interferon-gama e fator de necrose tumoral, que acarretam a lesão da mucosa intestinal46.
Apesar de necessárias, as moléculas HLA-DQ2 e HLA-DQ8 não são suficientes para a expressão fenotípica da doença celíaca e a hereditariedade associada a elas é de cerca de 40%. Dessa forma, outros genes não BOLETIM MENSAL 1/2012
associados às moléculas HLA podem estar envolvidos com a manifestação da doença celíaca em alguns indivíduos. Estudos genéticos recentes identificaram nove tipos de genes não associados com as moléculas HLA, que contribuem para o desenvolvimento da doença celíaca. A combinação de genótipos HLA e genes não associados a HLA aumenta a sensibilidade para o diagnóstico da doença celíaca em 6,2%, quando comparada com a utilização somente das moléculas HLA para identificação47,48.
Em indivíduos com suscetibilidade genética para a doença celíaca, as frações proteicas do glúten, especialmente a gliadina, interagem com o intestino desencadeando a separação das junções tight entre os enterócitos, que juntamente com a liberação da zonulina, acarreta em aumento da permeabilidade intestinal nesses pacientes, que pode ocorrer até mesmo antes da manifestação clínica aparente da doença celíaca49.
O aumento da permeabilidade intestinal ocorre antes dos sintomas clínicos aparentes da doença celíaca, e até mesmo numa dieta sem glúten a melhora inicial da permeabilidade intestinal não garante necessariamente uma recuperação da atrofia das vilosidades intestinais. Assim, as lesões da mucosa intestinal na doença celíaca evoluem ao longo dos anos e podem desencadear diversos sintomas gastrointestinais, como diarreia crônica, vômito, má-absorção, falta de apetite e perda de peso. Porém, apesar de muitos pacientes celíacos apresentarem primeiramente sintomas gastrointestinais, a doença celíaca pode ser detectada por meio de sintomas extraintestinais, como anemia, osteoporose, aumento das
transaminases hepáticas e doenças autoimunes associadas, como a dermatite herpetiforme, neuropatias e ataxias (quadro 2)50. Danos histológicos observados no intestino delgado também são característicos da doença, porém não mandatórios para diagnóstico51.
| Alterações | Sinais e sintomas |
| Gerais | Cansaço, fraqueza, mal estar, perda de peso, baixa estatura |
| Gastrointestinais | Diarreia, anorexia, náusea, vômito, flatulência, distensão e dores abdominais, obstipação e cólicas |
| Metabólicas | Anemia, tendência a hemorragias, edema, tetania, hipoplasia dentária |
| Músculoesqueléticas | Dores e fraturas ósseas, miopatia |
| Neurológicas | Depressão, ansiedade, parestesia, neuropatia periférica, degeneração cerebroespinal |
| Reprodutivas | Irregularidade menstrual, anormalidades na morfologia e motilidade do esperma |
| Dérmicas | Erupções na pele e petéquias |
Fonte: Volta & Villanacci, 2011
A doença celíaca é classificada em51:
• Latente: definida pela presença dos anticorpos para a doença;
• Silenciosa ou assintomática: definida pela presença dos anticorpos para a doença e atrofia das
vilosidades intestinais; e
• Sintomática: definida pela presença dos anticorpos para a doença, atrofia das vilosidades
intestinais e sintomas clínicos.
Além de envolver o mapeamento genético e sintomas clínicos, para o correto diagnóstico da doença celíaca, é necessária a avaliação sorológica dos anticorpos, especialmente antiendomísio e antitransglutaminase. A sensibilidade para o antitransglutaminase é de 98% e a especificidade de 96%, enquanto que para o antiendomísio, a sensibilidade é maior que 90% e a especificidade é de 100%52,53.
Assim, a avaliação do antitransglutaminase é mais quantitativa e do antiendomísio é mais qualitativa.
O desempenho para o antitransglutaminase sérico depende da apresentação clínica da doença celíaca, ou seja, se a doença é sintomática ou assintomática. A sensibilidade foi de 90% para indivíduos com atrofia total das vilosidades intestinais e somente 42% para aqueles com atrofia parcial das vilosidades do intestino51,52. O quadro 3 apresenta o desempenho dos diferentes marcadores sorológicos para diagnóstico de doença celíaca50.
Quadro 3: Desempenho dos diferentes marcadores sorológicos para diagnóstico de doença celíaca
| Marcador | Sensibilidade (%) | Especificidade (%) | Predição positiva (%) | Predição negativa (%) | Exatidão no diagnóstico (%) |
| anti-TGA IgA | 97 | 91 | 91 | 97 | 98 |
| anti-EMA IgA | 94 | 100 | 100 | 94 | 97 |
| anti-gliadina IgA | 73 | 87 | 84 | 77 | 80 |
| anti-gliadina IgG | 73 | 77 | 75 | 75 | 75 |
| DGP-AGA IgA | 84 | 90 | 89 | 85 | 87 |
| DGP-AGA IgG | 84 | 99 | 98 | 87 | 92 |
DGP-AGA: anticorpos ligados aos peptídeos de gliadina deaminados. Anti-TGA: anti-transglutaminase; anti-EMA: antiendomísio
Fonte: Volta & Villanacci, 201150.
A avaliação do anticorpo antitransglutaminase da classe IgG dever ser utilizada para o diagnóstico de
doença celíaca em pacientes com deficiência de IgA, uma condição estritamente relacionada com a doença
celíaca53.
Na ausência de deficiência de IgA, os anticorpos antiendomísio e antitransglutaminase da classe IgA
parecem ser importantes para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com atrofia grave das
vilosidades intestinais54.
A avaliação do anticorpo antigliadina da classe IgA é considerada obsoleta, com baixa sensibilidade e
especificidade. Portanto, a pesquisa desse anticorpo dever ser abandonada, exceto em crianças menores
de 2 anos de idade55.
Atualmente, tem-se sugerido a avaliação de um novo anticorpo para o diagnóstico de doença celíaca: os
anticorpos ligados aos peptídeos de gliadina diamidados (DGP-AGA). Tanto a classe IgG quanto a classe IgA
apresentam baixa sensibilidade para doença celíaca, quando comparados ao antitransglutaminase da classe
IgA. Porém, o anticorpo DGP-AGA da classe IgG apresenta uma alta especificidade para a doença celíaca
(maior que os anticorpos antiendomísio e antitransglutaminase da classe IgA). Além disso, esse anticorpo
permite a identificação de casos de doença celíaca em pacientes com deficiência de IgA50.
Assim, parece promissor assumir que para avaliação do diagnóstico de doença celíaca, os marcadores
sorológicos que devem ser realizados são antitransglutaminase IgA e anticorpo DGP-AGA IgG. E que parece
não haver mais a necessidade de avaliação da antigliadina IgA, antiendomísio IgA e antitransglutaminase
IgG50. Dados recentes demonstram que o antitransglutaminase IgA pode estar presente no intestino antes
de aparecer no sangue, anunciando a chegada da doença celíaca56. Dessa forma, a avaliação do
antitransglutaminase IgA intestinal pode ser a melhor opção para a classificação de lesões não tróficas das
vilosidades intestinais dependentes do glúten50.
Os resultados sorológicos negativos em pacientes com doença celíaca podem acontecer, uma vez que a
positividade do anticorpo está relacionada com atrofia mais grave das vilosidades intestinais57. Estudos
demonstram que pacientes com sensibilidade ao glúten, porém com atrofia parcial ou sem atrofia das
vilosidades intestinais, podem apresentar sorologia negativa, tanto para o antiendomísio quanto para o
antitransglutaminase58,59. Estudos avaliaram que a sensibilidade para o antiendomísio foi de 100% para os
pacientes com atrofia total das vilosidades intestinais, enquanto que em pacientes com atrofia parcial a
sensibilidade foi de apenas 31%56,60. Outros estudos sugerem que a sorologia negativa para os anticorpos
do glúten ocorre em menos de 10% dos pacientes celíacos, sendo frequente naqueles com menor grau de
atrofia das vilosidades intestinais. A presença do antiendomísio em indivíduos sem lesão intestinal, avaliada por biópsia, indica um estágio inicial de desenvolvimento da doença59, caracterizada primeiramente por
uma inflamação crônica da mucosa intestinal. Licata e colaboradores60 publicaram, em abril desse ano, um
estudo que demonstrou que os testes sorológicos são questionáveis para o diagnóstico de doença celíaca
em pacientes com lesões mínimas no intestino.
Por outro lado, níveis normais de antiendomísio e antitransglutaminase não são sinônimos de recuperação
da atrofia das vilosidades intestinais em pacientes celíacos submetidos a uma dieta sem glúten61. Esses
pacientes podem permanecer com os anticorpos aumentados, mesmo com restrição de glúten. Assim, alguns estudos sugerem a avaliação de outros marcadores que correlacionam com as lesões inflamatórias
intestinais de pacientes celíacos, como: o receptor CD163, que está aumentado em lesões mais graves; e as
proteínas I-FABP (intestinal fatty acid binding proteins) e L-FABP (liver fatty acid binding proteins), que
também estão aumentadas em lesões graves do intestino63. Porém, mais estudos são necessários para
verificar essa associação e a avaliação desses marcadores, já que estes não fazem parte da realidade clínica.
Juntamente com a avaliação dos sintomas clínicos do paciente, da qualidade de vida e da sorologia dos
anticorpos para doença celíaca, a avaliação da permeabilidade intestinal, por meio de diferentes
marcadores inflamatórios, pode ser um teste não invasivo, potencialmente útil para o acompanhamento da
melhora histológica do intestino de pacientes celíacos submetidos a uma dieta sem glúten51.
Como já comentando anteriormente, um dos critérios para diagnóstico da doença celíaca inclui a avaliação
histológica do intestino delgado, caracterizada pelo aumento dos linfócitos intra-epiteliais, hiperplasia das criptas até a atrofia parcial ou total das vilosidades intestinais. Segundo Oberhuber e colaboradores64, essas alterações podem ser classificadas como:
• Marsh-Oberhuber 1: caracterizada somente pelo aumento dos linfócitos intraepteliais;
• Marsh- Oberhuber 2: caracterizada pelo aumento dos linfócitos intraepteliais e hiperplasia das criptas;
• Marsh- Oberhuber 3:
3a caracterizada pelo aumento dos linfócitos intraepiteliais, hiperplasia das criptas e leve atrofia das vilosidades intestinais;
3b caracterizada pelo aumento dos linfócitos intraepiteliais, hiperplasia das criptas e
moderada atrofia das vilosidades intestinais; e
3c caracterizada pelo aumento dos linfócitos intraepiteliais, hiperplasia das criptas e
grave (total) atrofia das vilosidades intestinais;
Contudo, as alterações histológicas na doença celíaca ocorrem devagar, evoluindo gradualmente da
inflamação da mucosa intestinal (Marsh 1) para hiperplasia da cripta (Marsh 2) e finalmente para a atrofia
parcial ou total das vilosidades intestinais (Marsh 3a, b e c). Além disso, algumas pessoas podem sofrer dos sintomas de doença celíaca antes da evidência histológica ser documentada51. Apesar de alguns autores
sugerirem que os níveis de antitransglutaminase podem prever em 100% a doença celíaca65, a avaliação
médica da biópsia intestinal para determinação das alterações histológicas em pacientes com doença
celíaca não tratada, antes dos pacientes iniciarem uma dieta sem glúten, parece ser um padrão a ser
seguido na prática clínica.
Durante muito tempo, a avaliação por biópsia das alterações histológicas do intestino delgado foi utilizada
como padrão ouro para diagnóstico de doença celíaca. Contudo, o grau de atrofia das vilosidades, baseado
em análises histológicas por biópsia da porção proximal do intestino, não necessariamente prediz a
gravidade dos sintomas de doença celíaca em crianças e em adultos. Além disso, estudos demonstram uma
importante falta de associação entre as lesões histológicas e as manifestações clínicas da doença, já que em alguns pacientes, submetidos à dieta sem glúten, os sintomas podem desparecer até mesmo na
persistência das anormalidades morfológicas do intestino66-68.
Uma das questões importantes é a correta avaliação e interpretação das lesões atróficas do intestino, já
que lesões mínimas podem gerar confusões e erros de diagnóstico. Assim, a biópsia intestinal pode se
tornar uma “armadilha” no diagnóstico de doença celíaca, particularmente naqueles pacientes que
apresentam somente aumento dos linfócitos intraepiteliais e/ou hiperplasia das criptas, onde as lesões
intestinais são mínimas69, confirmando a dificuldade da avaliação confiável e reprodutível em lesões não
atróficas70.
Importante salientar ainda que lesões não atróficas das vilosidades do intestino, caracterizadas por
aumento dos linfócitos intraepiteliais, com ou sem hiperplasia das criptas, correspondem por até 10% dos
casos de doença celíaca e diversas outras condições podem ser responsáveis por essas alterações, como:
alergia alimentar, infecção gastrointestinal (Helicobacter pylori), doença de Crohn, colite ulcerativa e outras desordens autoimunes71.
A validação da avaliação histológica do intestino é maior na presença da atrofia das vilosidades intestinais (leve, moderada ou grave). Contudo, deve-se considerar que outras desordens também podem causar
atrofia das vilosidades, independentemente do consumo de glúten, como: imunodeficiências variáveis,
enteropatias autoimunes, doença de Whipple e gastroenterite eosinofílica64.
Devido ao seu baixo grau de especificidade, a histologia do intestino não é mais considerada o padrão ouro
para o diagnóstico da doença celíaca e na maior parte dos casos de sensibilidade ao glúten, somente a
histologia não pode fornecer o diagnóstico51.
Inclusive o Dr. Alesio Fassano, um dos pesquisadores mais importantes do mundo no estudo da doença
celíaca, e um dos primeiros pesquisadores a considerar a biópsia intestinal como padrão ouro para
diagnóstico da doença celíaca, questiona o uso do método nos tempos atuais. Para ele, se o paciente, quando em tratamento (dieta sem glúten), apresenta melhora dos sintomas, redução dos níveis de
anticorpos e da expressão dos genes HLA-DQ2 e/ou HLA-DQ8, a biópsia pode ser evitada72.
A histologia permanece como um elemento importante para o diagnóstico de doença celíaca, porém os
achados patológicos devem ser considerados no contexto de outros componentes relevantes, incluindo
sinais clínicos, marcadores sorológicos e haplótipos HLA73.
Assim, os estudos mais recentes consideram que o antitransglutaminase deve ser utilizado para a avaliação,
início e manutenção de uma dieta sem glúten. Além disso, acredita-se que a avaliação dos níveis de
antitransglutaminase pode ser utilizada para se reduzir os riscos de complicações e alterações histológicas
no intestino delgado74.
Outra questão importante é que a sensibilidade ao glúten está associada com autoanticorpos contra
transglutaminases órgão específico. O autoantígeno para a doença celíaca (enteropatia) é o transglutaminase 2 (origem intestinal), para pacientes com dermatite herpetiforme é o transglutaminase 3
(que tem origem epidérmica75,76) e para pacientes com ataxia cerebelar é o transglutaminase 6 (que tem
origem neuronal)77. Assim, se esses autoanticorpos (3 e 6) têm demonstrado serem específicos para a
doença relacionada ao glúten, eles possuem validade no diagnóstico em doenças onde o envolvimento
intestinal é mínimo ou indetectável.
A doença celíaca está relacionada com diversas outras doenças autoimunes, como diabetes tipo 178,83,
tireoidite de Hashimoto79,83, lúpus eritomatoso80,83, esclerose múltipla81, artrite reumatoide82,83, alopecia areata83, entre outras, conforme apresentado no quadro 4.
| Autoimunes | Idiopáticas | Cromossômica | Miscelânea |
| Diabetes mellitus tipo 1 Tireoidite de Hashimoto Doença de Graves Hepatite autoimune Cirrose biliar primária Colangite esclerosante primária Alopecia Vitiligo Psoríase Dermatite Herpetiforme Deficiência de IgA Gastrite atrófica autoimune Doença hemolítica autoimune Síndrome de Sjögren Miastenia gravis Doença de Addison Neuropatia IgA |
Cardiomiopatia Epilepsia com ou sem calcificação do occipital Ataxia cerebelar Neuropatia periférica Mioclonia múltipla Esclerose múltipla Atrofia cerebral Doença inflamatória intestinal Sarcoidose Atopia |
Síndrome de Down Síndrome de Turner Síndrome de Williams |
Infertilidade masculina e feminina Depressão Doenças psiquiátricas Estomatite aftosa |
Fonte: Adaptado de Volta & Villanacci, 201150.
Além disso, aproximadamente 10% dos pacientes com doença celíaca possuem sintomas de alterações neurológicas como polineuropatia, epilepsia, distonia mioclonal, leucoencefalopatia multifocal, demência,
enxaqueca, déficit de atenção e memória, coreia (espasmos múltiplos)84 e miastenia gravis85. A autoimunidade age como um gatilho para a disfunção neurológia e os anticorpos antigliadina e antitransglutaminase podem contribuir para essas alterações por meio de diferentes caminhos moleculares86.
Não há dúvidas de que o conhecimento sobre o diagnóstico da doença celíaca tem mudado nas suas características clínicas, histológicas e autoimunes, sendo uma doença muito diferente daquela descrita há
20 anos. Assim, sugere-se que é necessário mudar o dogma histórico que usa a histologia como o padrão
ouro para o diagnóstico da doença celíaca, e que o padrão ouro verdadeiro para o diagnóstico final da
doença é a decisão escolhida pelo médico. O clínico é o único que conhece o paciente e que estabelece
avaliações a seu critério para a correta interpretação dos dados disponíveis (clínicos, sorológicos,
histológicos e genéticos). Além disso, é necessária uma equipe multidisciplinar em saúde para se garantir a
eficácia no diagnóstico e no tratamento do paciente celíaco.
A Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica recentemente propôs um
novo critério diagnóstico, sugerindo que em crianças com má-absorção grave, a doença celíaca pode ser
diagnosticada com base em testes sorológicos positivos e na presença de predisposição genética (HLA DQ2
e/ou DQ8), sem a necessidade de se realizar a biópsia intestinal50.
A preocupação com o diagnóstico da doença celíaca tem aumentado pelo reconhecimento de que a doença
pode não apresentar sintomas gastrointestinais significativos, podendo estar associada com outras doenças
autoimunes e doenças neurológicas, e que pode ser predita por meio de screening sorológico. A biópsia
intestinal pode ser necessária, porém sua efetividade tem sido questionada. Os testes sorológicos
fornecem evidências de que a doença pode estar instalada e podem ser úteis para a adesão e avaliação da
dieta sem glúten nesses pacientes.
CONCLUSÃO
A restrição do glúten da dieta deve ser acompanhada da avaliação diagnóstica de sinais e sintomas de
doença celíaca, associada à avaliação sorológica dos anticorpos antitransglutaminase IgA e antiendomísio
IgA,assim como antitransglutaminase IgG, quando o paciente apresentar deficiência de IgA. Caso os testes
sorológicos sejam positivos, confirma-se o diagnóstico de doença celíaca, cujo grau de lesão intestinal pode
ser avaliado por biópsia intestinal, apesar de estudos atuais excluírem essa necessidade. Porém, caso esses
testes sorológicos sejam negativos e/ou possivelmente positivos para antigliadina IgA e IgG, o paciente com
histórico e com sinais e sintomas suspeitos deve ser submetido a uma dieta isenta de glúten pelo período
mínimo de 30-45 dias e submetido à reintrodução do mesmo após esse período. Cabe destacar que é
fundamental a anamnese detalhada, com registro de sinais e sintomas ANTES da eliminação, APÓS a
eliminação e APÓS a reintrodução do glúten. Sendo verificada a melhora clínica do indivíduo, há então o
diagnóstico de “hipersensibilidade ao glúten” no momento atual, e o mesmo deve ser mantido na dieta
isenta de glúten por período indeterminado, ressaltando-se ao mesmo que, caso em qualquer momento no
futuro venha ele a consumir glúten (regularmente), deverá se submeter aos testes para detecção da
doença celíaca novamente.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. TRONCONE R, JABRI B. Coeliac disease and gluten sensitivity. J Intern Med; 269(6):582-90, 2011.
2. ANDERSON LA, MCMILLAN SA, WATSON RG, MONAGHAN P, GAVIN AT, FOX C, MURRAY LJ. Malignancy and
mortality in a population-based cohort of patients with coeliac disease or “gluten sensitivity”. World J
Gastroenterol; 13:146-151, 2007.
3. CATASSI C, FASANO A. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol; 24:687-691, 2008.
4. NEJAD MR, HOGG- KOLLARS S, ISHAQ S, ROSTAMI K. Subclinical celiac disease and gluten sensitivity.
Gastroenterology and Hepatology From Bed to Bench; 4(3): 102-108, 2011.
5. HOPMAN EG, VON BLOMBERG ME, BATSTRA MR, MORREAU H, DEKKER FW, KONING F, et al. Gluten
tolerance in adult patients with celiac disease 20 years after diagnosis? Eur J Gastroenterol Hepatol; 20: 423-
29, 2008.
6. MATYSIAK-BUDNIK T, MALAMUT G, DE SERRE NP, GROSDIDIER E, SEGUIER S, BROUSSE N, et al. Long-term
follow-up of 61 coeliac patients diagnosed in childhood: evolution toward latency is possible on a normal
diet. Gut; 56: 1379-86, 2007.
7. ANDERSON LA, MCMILLAN SA, WATSON RG, MONAGHAN P, GAVIN AT, FOX C, et al. Maligancy and mortality
in a population-based cohort of patients with celiac disease or ‘gluten sensitivity’. World J Gastroenterol; 13:
146–51, 2007.
8. RUBIO-TAPIA A, MURRAY JA. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol; 26(2):116–122, 2010.
9. SAPONE A, LAMMERS KM, CASOLARO V, CAMMAROTA M, GIULIANO MT, DE ROSA M, STEFANILE R,
MAZZARELLA G, TOLONE C, RUSSO MI, ESPOSITO P, FERRARACCIO F, CARTENÌ M, RIEGLER G, DE MAGISTRIS L,
FASANO A. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated
conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med; 9:23, 2011.
10. DRAGO S, EL ASMAR R, DI PIERRO M, GRAZIA CLEMENTE M, TRIPATHI A, SAPONE A, et al. Gliadin, zonulin and
gut permeability: effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J
Gastroenterol; 41(4):408–419, 2006.
11. VISSER J, ROZING J, SAPONE A, LAMMERS K, FASANO A. Tight junctions, intestinal permeability, and
autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci; 1165: 195–205, 2009.
12. SAPONE A, LAMMERS KM, MAZZARELLA G, MIKHAILENKO I, CARTENÌ M, CASOLARO V, et al. Differential
mucosal IL-17 expression in two gliadin induced disorders: gluten sensitivity and the autoimmune
enteropathy celiac disease. Int Arch Allergy Immunol; 152: 75–80, 2010.
13. FRISK G, HANSSON T, DAHLBOM I, TUVEMO T. A unifying hypothesis on the development of type 1 diabetes
and celiac disease: gluten consumption may be a shared causative factor. Med Hypotheses; 70(6):1207–
1209, 2008.
14. MALLONER, VAN ENDERT P. T cells in the pathogenesis of type 1 diabetes. Curr Diab Rep; 8: 101–6, 2008.
15. SJÖBERG K, WASSMUTH R, REICHSTETTER S, ERIKSSON KF, ERICSSON UB, ERIKSSON S. Gliadin antibodies in
adult insulin-dependent diabetes-autoimmune and immunogenetic correlates. Autoimmunity; 32(4):217-28,
2000.
16. MALALASEKERA V, CAMERON F, GRIXTI E, THOMAS MC. Potential reno-protective effects of a gluten-free diet
in type 1 diabetes. Diabetologia; 52(5):798–800, 2009.
17. SUN S, PUTTHA R, GHEZAIEL S, SKAE M, COOPER C, AMIN R, North West England Paediatric Diabetes
Network. The effect of biopsy-positive silent coeliac disease and treatment with a gluten-free diet on growth
and glycaemic control in children with type 1 diabetes. Diabet Med; 26(12):1250–1254, 2009.
18. CASTILLO-ORTIZ JD, DURÁN-BARRAGÁN S, SÁNCHEZ-ORTÍZ A, RAMOS-REMUS C. Anti-transglutaminase,
antigladin and ultra purified anti-gladin antibodies in patients with a diagnosis of rheumatoid arthritis.
Reumatol Clin; 7(1):27-9, 2011.
BOLETIM MENSAL 1/2012
19. HAFSTRÖM I, RINGERTZ B, SPANGBERG A, VON ZWEIGBERGK L, BRANNEMARK S, NYLANDER I, et al. 2001. A
vegan diet free of gluten improves the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: the effects on arthritis
correlate with a reduction in antibodies to food antigens. Rheumatology (Oxford); 40(10):1175–1179, 2001.
20. ELKAN AC, SJÖBERG B, KOLSRUD B, RINGERTZ B, HAFSTRO¨MI, FROSTEGARD J. Gluten-free vegan diet induces
decreased LDL and oxidized LDL levels and raised atheroprotective natural antibodies against
phosphorylcholine in patients with rheumatoid arthritis: a randomized study. Arthritis Res Ther; 10(2):R34,
2008.
21. DAMASIEWICZ-BODZEK A, WIELKOSZYNSKI T. Serologic markers of celiac disease in psoriatic patients. J Eur
Acad Dermatol Venereol; 22(9):1055–1061, 2008.
22. SINGH S, SONKAR GK, USHA, SINGH S. Celiac disease-associated antibodies in patients with psoriasis and
correlation with HLA Cw6. J Clin Lab Anal; 24(4):269–272, 2010.
23. NAGUI N, EL NABARAWY E, MAHGOUB D, MASHALY HM, SAAD NE, EL-DEEB DF. Estimation of (IgA) antigliadin,
anti-endomysium and tissue transglutaminase in the serum of patients with psoriasis. Clin Exp
Dermatol; 36(3):302-4, 2011.
24. MICHAËLSSON G, GERDE´N B, HAGFORSEN E, NILSSON B, PIHL-LUNDIN I, KRAAZW, et al. Psoriasis patients
with antibodies to gliadin can be improved by a gluten-free diet. Br J Dermatol; 142(1): 44–51, 2000.
25. HADJIVASSILIOU M, SANDERS DS, GRU¨NEWALD RA, WOODROOFE N, BOSCOLO S, AESCHLIMANN D. Gluten
sensitivity: from gut to brain. Lancet Neurol; 9(3): 318–330, 2010.
26. FORD RP. The gluten syndrome: a neurological disease. Med Hypotheses; 73(3):438-40, 2009.
27. RUUSKANEN A, KAUKINEN K, COLLIN P, HUHTALA H, VALVE R, MA¨KI M, LUOSTARINEN L. Positive serum
antigliadin antibodies without celiac disease in the elderly population: does it matter? Scand J Gastroenterol;
45(10):1197–1202, 2010.
28. DICKERSON F, STALLINGS C, ORIGONI A, VAUGHAN C, KHUSHALANI S, ALAEDINI A, YOLKEN R. Markers of
gluten sensitivity and celiac disease in bipolar disorder. Bipolar Disord; 13(1):52-8, 2011.
29. REICHELT KL, JENSEN D. IgA antibodies against gliadin and gluten in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand;
110(4):239-41, 2004.
30. SHOR DB, BARZILAI O, RAM M, IZHAKY D, PORAT-KATZ BS, CHAPMAN J, et al. Gluten sensitivity in multiple
sclerosis: experimental myth or clinical truth? Ann NY Acad Sci; 1173:343–349, 2009.
31. RODRIGO L, HERNÁDEZ-LAHOZ C, FUENTES D, ALVAREZ N, LÓPEZ- VÁZQUEZ A, GONZÁLEZ S. Prevalence of
celiac disease in multiple sclerosis. BMC Neurol; 11:31, 2011.
32. DICKERSON F, STALLINGS C, ORIGONI A, VAUGHAN C, KHUSHALANI S, LEISTER F, et al. Markers of gluten
sensitivity and celiac disease in recent-onset psychosis and multi-episode schizophrenia. Biol Psychiatry; 68:
100-104, 2010.
33. SAMAROO D, DICKERSON F, KASARDA DD, GREEN PH, BRIANI C, YOLKEN RH, ALAEDINI A. Novel immune
response to gluten in individuals with schizophrenia. Schizophr Res; 118(1-3): 248-55, 2010.
34. KALAYDJIAN AE, EATON W, CASCELLA N, FASANO A. The gluten connection: the association between
schizophrenia and celiac disease. Acta Psychiatr Scand; 113(2):82–90, 2006.
35. EL-CHAMMAS K, DANNER E. Gluten-free diet in nonceliac disease. Nutr Clin Pract; 26(3):294-9, 2011.
36. VOJDANI A, O’BRYAN, T, KELLERMANN GH. The immunology of gluten sensitivity beyond the intestinal tract.
Eur J Inflamm; 6 (2), 2008.
37. ELDER JH, SHANKAR M, SHUSTER J, THERIAQUE D, BURNS S, SHERRILL L. The gluten-free, casein-free diet in
autism: results of a preliminary double blind clinical trial. J Autism Dev Disord; 36: 413-20, 2006.
38. KAUKINEN K, TURJANMAA K, MÄKI M, PARTANEN J, VENÄLÄINEN R, REUNALA T et al. Intolerance to cereals is
not specific for celiac disease. Scand J Gastroenterol; 35: 942–946, 2000.
39. BIESIEKIERSKI JR, NEWNHAM ED, IRVING PM, BARRETT JS, HAINES M, DOECKE JD, SHEPHERD SJ, MUIR JG,
GIBSON PR. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind
randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol; 106(3):508-14; 2011.
BOLETIM MENSAL 1/2012
40. BIZZARO N, TOZZOLI R, VILLALTA D, FABRIS M, TONUTTI E. Cutting-Edge Issues in Celiac Disease and in Gluten
Intolerance. Clin Rev Allergy Immunol; doi 10.1007/s12016-010-8223-1, 2010.
41. HICKS K, HART G. Role for food-specific IgG-based elimination diets. Nutrition & Food Science; 38 (5): 404-
416, 2008.
42. ATKINSON W, SHELDON TA, SHAATH N, WHORWELL PJ. Food elimination based on IgG antibodies in irritable
bowel syndrome: a randomised controlled trial. Gut; 53(10):1459-64, 2004.
43. HARDMAN G, HART G. Dietary advice based on food-specific IgG results. Nutrition and Food Science; 37: 16-
23, 2007.
44. REES T, WATSON D, LIPSCOMBE S, et al. A prospective audit of food intolerance among migraine patients in
primary care clinical practice. Headache Care; 2: 105-10, 2005.
45. MARINKOVICH V. Specific IgG antibodies as markers of adverse reactions to foods. Monographs in Allergy; 32
221-5. 1996,
46. TANABE S. Analysis of food allergen structures and development of foods for allergic patients. Biosci
Biotechnol Biochem; 72:649-659, 2008.
47. ROMANOS J, VAN DIEMEN CC, NOLTE IM, TRYNKA G, ZHERNAKOVA A, FU J, BARDELLA MT, BARISANI D,
MCMANUS R, VAN HEEL DA, WIJMENGA C. Analysis of HLA and non-HLA alleles can identify individuals at
high risk for celiac disease. Gastroenterology; 137: 834-840, 840.e1-e3, 2009.
48. PIETZAK MM, SCHOFIELD TC, MCGINNISS MJ, NAKAMURA RM. Stratifying risk for celiac disease in a large atrisk
United States population by using HLA alleles. Clin Gastroenterol Hepatol; 7: 966-971, 2009.
49. LAMMERS KM, LU R, BROWNLEY J, LU B, GERARD C, THOMAS K, RALLABHANDI P, SHEA-DONOHUE T, TAMIZ
A, ALKAN S, NETZEL- ARNETT S, ANTALIS T, VOGEL SN, FASANO A. Gliadin induces an increase in intestinal
permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology; 135: 194-
204.e3, 2008.
50. VOLTA U, VILLANACCI V. Celiac disease: diagnostic criteria in progress. Cell Mol Immunol.; 8(2):96-102, 2011.
51. FREEMAN HJ, CHOPRA A, CLANDININ MT, THOMSON AB. Recent advances in celiac disease. World J
Gastroenterol; 17(18): 2259-72, 2011.
52. CASELLAS F, RODRIGO L, VIVANCOS JL, RIESTRA S, PANTIGA C, BAUDET JS, JUNQUERA F, DIVÍ VP, ABADIA C,
PAPO M, GELABERT J, MALAGELADA JR. Factors that impact health-related quality of life in adults with celiac
disease: a multicenter study. World J Gastroenterol; 14: 46-52, 2008.
53. CATALDO F, MARINO V, VENTURA A, BOTTARO G, CORAZZA GR. Prevalence and clinical features of selective
immunoglobulin A deficiency in coeliac disease: an Italian multicentre study. Gut; 42: 362–365, 1998.
54. ABRAMS JA, BRAR P, DIAMOND B, ROTTERDAM H, GREEN PH. Utility in clinical practice of immunoglobulin a
anti-tissue transglutaminase antibody for the diagnosis of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol; 4: 726-
730, 2006.
55. LAGERQVIST C, DAHLBOM I, HANSSON T, JIDELL E, JUTO P, OLCE´N P et al. Antigliadin immunoglobulin A best
in finding celiac disease in children younger than 18 months of age. J Pediatr Gastroenterol Nutr; 47: 428–
435, 2008.
56. SALMI TT, COLLIN P, JÄRVINEN O, HAIMILA K, PARTANEN J, LAURILA K, KORPONAY-SZABO IR, HUHTALA H,
REUNALA T, MÄKI M, KAUKINEN K. Immunoglobulin A autoantibodies against transglutaminase 2 in the small
intestinal mucosa predict forthcoming coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther; 24(3):541-52, 2006.
57. ABRAMS JA, DIAMOND B, ROTTERDAM H, GREEN PH. Seronegative celiac disease: increased prevalence with
lesser degrees of villous atrophy. Dig Dis Sci; 49(4):546-50, 2004.
58. DICKEY W. Joint BAPEN and British Society of Gastroenterology Symposium on ‘Coeliac disease: basics and
controversies’. Coeliac disease in the twenty-first century. Proc Nutr Soc; 68(3):234-41, 2009.
59. LEBWOHL B, GREEN PH. Screening for celiac disease. N Engl J Med; 349(17):1673-4, 2003.
BOLETIM MENSAL 1/2012
60. LICATA A, CAPPELLO M, ARINI A, FLORENA AM, RANDAZZO C, BUTERA G, ALMASIO PL, CRAXÌ A. Serology in
adults with celiac disease: limited accuracy in patients with mild histological lesions. Intern Emerg Med; 2011,
in press.
61. HOPPER AD, HADJIVASSILIOU M, HURLSTONE DP, LOBO AJ, MCALINDON ME, EGNER W, WILD G, SANDERS
DS. What is the role of serologic testing in celiac disease? A prospective, biopsy-confirmed study with
economic analysis. Clin Gastroenterol Hepatol; 6: 314-320, 2008.
62. DALY A, WALSH C, FEIGHERY C, O’SHEA U, JACKSON J, WHELAN A. Serum levels of soluble CD163 correlate
with the inflammatory process in coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther; 24: 553-559, 2006.
63. DERIKX JP, VREUGDENHIL AC, VAN DEN NEUCKER AM, GROOTJANS J, VAN BIJNEN AA, DAMOISEAUX JG, VAN
HEURN LW, HEINEMAN E, BUURMAN WA. A pilot study on the noninvasive evaluation of intestinal damage in
celiac disease using I-FABP and L-FABP. J Clin Gastroenterol; 43: 727-733, 2009.
64. OBERHUBER G, GRANDITSCH G, VOGELSANG H. The histopathology of coeliac disease: time for a
standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol; 11(10):1185-94, 1999.
65. HILL PG, HOLMES GK. Coeliac disease: a biopsy is not always necessary for diagnosis. Aliment Pharmacol
Ther; 27: 572-577, 2008.
66. KAUKINEN K, PERÄAHO M, LINDFORS K, PARTANEN J, WOOLLEY N, PIKKARAINEN P, KARVONEN AL,
LAASANEN T, SIEVÄNEN H, MÄKI M, COLLIN P. Persistent small bowel mucosal villous atrophy without
symptoms in coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther; 25: 1237-1245, 2007.
67. MURRAY JA, RUBIO-TAPIA A, VAN DYKE CT, BROGAN DL, KNIPSCHIELD MA, LAHR B, RUMALLA A,
ZINSMEISTER AR, GOSTOUT CJ. Mucosal atrophy in celiac disease: extent of involvement, correlation with
clinical presentation, and response to treatment. Clin Gastroenterol Hepatol; 6: 186-193, 2008.
68. BRAR P, KWON GY, EGBUNA II, HOLLERAN S, RAMAKRISHNAN R, BHAGAT G, GREEN PH. Lack of correlation of
degree of villous atrophy with severity of clinical presentation of coeliac disease. Dig Liver Dis; 39: 26-29,
2007.
69. BROWN I, MINO-KEDUSON M, DESHPANDE V, LAUWERS GY. Intraepithelial lymphocytosis in architecturally
preserved proximal small intestinal mucosa. Arch Pathol Lab Med; 130: 1020–1025, 2006.
70. CORAZZA GR, VILLANACCI V, ZAMBELLI C, MILIONE M, LUINETTI O, VINDIGNI C et al. Comparison of the
interobserver reproducibility with different histologic criteria used in celiac disease. Clin Gastroenterol
Hepatol; 5: 838–843, 2007.
71. KAKAR S, NEHRA V, MURRAY JA, DAYHARSH GA, BURGART LJ. Significance of intraepithelial lymphocytosis in
small bowel biopsy samples with normal mucosa architecture. Am J Gastroenterol; 98: 2027–2033, 2003.
72. www.glutenfreeliving.com Acessado em novembro de 2011.
73. VILLANACCI V, CATASSI C, ROSTAMI K, VOLTA U. Celiac disease: changing dogma on historical diagnosis.
http://www.gastrohep.com/freespeech/freespeech.asp?id5128. Acessado em 15 de novembro de 2011.
74. DIPPER CR, MAITRA S, THOMAS R, LAMB CA, MCLEAN-TOOKE AP, WARD R, SMITH D, SPICKETT G, MANSFIELD
JC. Anti-tissue transglutaminase antibodies in the follow-up of adult celiac disease. Aliment Pharmacol Ther;
30: 236-244, 2009.
75. SARDY M, KA´RPA´TI S, MERKL B et al. Epidermal transglutaminase (TGase 3) is the autoantigen of dermatitis
herpetiformis. J Exp Med; 195, 747–757, 2002.
76. ROSE C, ARMBRUSTER FP, RUPPERT J, IGL BW, ZILLIKENS D, SHIMANOVICH I. Autoantibodies against
epidermal transglutaminase are a sensitive diagnostic marker in patients with dermatitis herpetiformis on a
normal or gluten-free diet. J Am Acad Dermatol; 61:39-43, 2009.
77. HADJIVASSILIOU M, AESCHLIMANN P, STRIGUN A et al. Autoantibodies in gluten ataxia recognise a novel
neuronal transglutaminase. Ann Neurol; 64, 332–343, 2008.
78. REWERS M, EISENBARTH GS. Autoimmunity: Celiac disease in T1DM-the need to look long term. Nat Rev
Endocrinol; November 8, 2011 in press.
BOLETIM MENSAL 1/2012
79. LATIF S, JAMAL A, MEMON I, YASMEEN S, TRESA V, SHAIKH S. Multiple autoimmune syndrome: Hashimoto’s
thyroiditis, coeliac disease and systemic lupus erythematosus (SLE). J Pak Med Assoc; 60(10):863-5, 2010.
80. BEN ABDELGHANI K, MOUELHI L, HRIZ A, HAJRI S, NAJJAR T, MAHFOUDHI M, TURKI S, KHEDHER A. Systemic
lupus erythematosus and celiac disease. Joint Bone Spine; September 29, 2011 in press.
81. RODRIGO L, HERNÁNDEZ-LAHOZ C, FUENTES D, ALVAREZ N, LÓPEZ-VÁZQUEZ A, GONZÁLEZ S. Prevalence of
celiac disease in multiple sclerosis. BMC Neurol; 11:31, 2011.
82. KOEHNE VDE B, BAHIA M, LANNA CC, PINTO MR, BAMBIRRA EA, CUNHA AS. Prevalence of serological
markers for celiac disease (IgA and IgG class antigliadin antibodies and IgA class antiendomysium antibodies)
in patients with autoimmune rheumatologic diseases in Belo Horizonte, MG, Brazil. Arq Gastroenterol;
47:250-256, 2010.
83. NEUHAUSEN SL, STEELE L, RYAN S, MOUSAVI M, PINTO M, OSANN KE, FLODMAN P, ZONE JJ. Co-occurrence of
celiac disease and other autoimmune diseases in celiacs and their first-degree relatives. J Autoimmun;
31(2):160-5, 2008.
84. JACKSON JR, EATON WW, CASCELLA NG, FASANO A, KELLY DL. Neurologic and Psychiatric Manifestations of
Celiac Disease and Gluten Sensitivity. Psychiatr Q; August 30, 2011 in press.
85. FREEMAN HJ, GILLETT HR, GILLETT PM, OGER J. Adult celiac disease with acetylcholine receptor antibody
positive myasthenia gravis. World J Gastroenterol; 15: 4741-4744, 2009.
86. CERVIO E, VOLTA U, VERRI M, BOSCHI F, PASTORIS O, GRANITO A, BARBARA G, PARISI C, FELICANI C, TONINI
M, DE GIORGIO R. Sera of patients with celiac disease and neurologic disorders evoke a mitochondrialdependent
apoptosis in vitro. Gastroenterology; 133: 195-206, 2007.